home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ Shareware Overload Trio 2 / Shareware Overload Trio Volume 2 (Chestnut CD-ROM).ISO / dir26 / med9408c.zip / M9480544.TXT < prev    next >
Text File  |  1994-08-20  |  3KB  |  45 lines
  1.        Document 0544
  2.  DOCN  M9480544
  3.  TI    Cleavage at the amino and carboxyl termini of Alzheimer's amyloid-beta
  4.        by cathepsin D.
  5.  DT    9410
  6.  AU    Ladror US; Snyder SW; Wang GT; Holzman TF; Krafft GA; Abbott
  7.        Laboratories, Abbott Park, Illinois 60064.
  8.  SO    J Biol Chem. 1994 Jul 15;269(28):18422-8. Unique Identifier : AIDSLINE
  9.        MED/94308073
  10.  AB    Amyloid beta (A beta) is a 39-43-residue protein that originates from
  11.        proteolysis of the beta-protein precursor (beta PP) and accumulates in
  12.        senile plaques in brains of Alzheimer's disease (AD) patients. Mutant
  13.        beta PP, which incorporates an AD-causing double mutation at positions
  14.        687-688, has been shown to enhance A beta production in transfected
  15.        cells. In this work we investigate the susceptibility of the mutant beta
  16.        PP sequence to proteolytic cleavage by proteinases from human brain.
  17.        Internally quenched fluorogenic substrates were used that encompass the
  18.        NH2-terminal sequence of A beta from wild-type beta PP, the double
  19.        mutant, and the two single substitutions. Proteinase activity in brain
  20.        extract cleaved the mutant substrate 100-fold faster than the wild-type
  21.        substrate and the partial mutants 25-fold faster. The major cleavage
  22.        site in all substrates was at the amyloidogenic Asp1 site. The brain
  23.        activity appeared to be cathepsin D (CD), as indicated by similarities
  24.        to purified CD in 1) the rate and site of substrates cleavage, 2) the pH
  25.        optima, and 3) the sensitivity to pepstatin A. The increased activity
  26.        against the mutant substrate was not shared by cathepsins B and C,
  27.        pepsin, HIV proteinase, and Candida albicans Asp-proteinase.
  28.        Furthermore, CD cleaved a substrate that incorporates the COOH terminus
  29.        of A beta at positions equivalent to Thr43 and Ala42, at ratios of 68%
  30.        and 32%, respectively. CD degraded A beta 1-40 into six fragments but A
  31.        beta 1-42 was completely resistant to digestion, probably because of its
  32.        aggregation characteristics. These results indicate that CD is capable
  33.        of producing the cleavages resulting in A beta production and that it
  34.        may prove to be a suitable therapeutic target.
  35.  DE    Amino Acid Sequence  Amyloid beta-Protein/*METABOLISM  Brain/*ENZYMOLOGY
  36.        Cathepsin D/*METABOLISM  Comparative Study  Frontal Lobe/*METABOLISM
  37.        Human  Hydrogen-Ion Concentration  Kinetics  Molecular Sequence Data
  38.        Oligopeptides/*METABOLISM  Pepstatins/PHARMACOLOGY  Peptide
  39.        Peptidohydrolases/*METABOLISM  Point Mutation  Substrate Specificity
  40.        Support, U.S. Gov't, P.H.S.  Time Factors  JOURNAL ARTICLE
  41.  
  42.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  43.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  44.  
  45.